آیا ما می‌توانیم سرطان پستان را درمان کنیم؟

• دکتر روبرتو کامینسکی
دپارتمان جراحی دانشگاه ویرجینیای غربی، بخش چارلستون، ایالات متحد آمریکا
• ترجمه دکتر مهران ضابطی جهرمی

درمان هدفمند سرطان پستان از طریق جراحی در سال 1882 آغاز شد، زمانی که ویلیام هالستد، استاد جراحی و از بنیان‌گذاران بیمارستان جان هاپکینز روش بنیادی پستان‌برداری را که در آن عضلات زیر پستان و غده‌های لنفاوی زیر دست برداشت می‌شد، ابداع و اجرا کرد.
هالستد که جراحی معروف و بانفوذ بود عقیده داشت که سرطان پستان محدود به یک ناحیه است و از طریق عروق لنفاوی که آن تومور را تخلیه می‌کنند به شکلی قابل پیش‌بینی گسترش می‌یابد. هالستد همچنین بر این عقیده بود که برداشت تومور همراه حاشیه‌ای وسیع از اطراف آن شانس بهبود به بیماران خواهد داد.
پرتودرمانی در سال 1896 توسط پزشکی اهل شیکاگو به نام امیل هرمان گروب آغاز شد. او اولین دستگاه اشعة X را راه‌اندازی و با آن بیماری را که دچار سرطان پستان راجعه بود درمان کرد. این رویداد درست چند ماه پس از آن اتفاق افتاد که رونتگن، یک استاد فیزیک در دانشگاه ورتزبورگ آلمان در ایالت باواریا این اشعه را کشف کرد.
در معرض اشعه قرار گرفتن گروب باعث شد که به دلیل ابتلاء به چند نوع سرطان تقریباً 90 بار جراحی روی او صورت گیرد. در نهایت او ساعد دست، بخشی از بینی، فک بالا و لب خود را در اثر سرطان ناشی از اشعه از دست داد و در 85 سالگی در گوشة تنهایی از دنیا رفت.
پرتودرمانی که توسط گروب آغاز شده بود با دو پیشرفت همزمان با آن بهبود قابل توجهی یافت. یکی از این پیشرفت‌ها در اواخر سال‌های دهة 1930 روی داد زمانی که دو دانشمند به نام‌های گلن سی‌بورگ و جان لیوینگود در دانشگاه کالیفرنیا ایزوتوپ رادیواکتیو کُبالت را کشف کردند؛ کبالت فلزی بود که قرن‌ها از آن در رنگ‌آمیزی چینی، شیشه، کاشی و سفال استفاده شده بود. این عنصر رادیواکتیو برای اولین بار در درمان یک بیمار سرطانی در سال 1951 در اُنتاریو، کانادا به کار رفت.
پیشرفت دوم پی بردن به موضوع "شکنندة اتم" در درمان سرطان بود. فکر این موضوع در سال 1924 به ذهن گوستاف آیزینگ، فیزیکدان سوئدی، و مستقلاً به فکر فردی دیگر، یک فیزیکدان مجاری تبار به نام لئو زیلارد که اطلاعی از کوشش آیزینگ نداشت، خطور کرد. در عین حال زیلارد همان کسی بود که به فکر رآکتور هسته‌ای و میکروسکُپ الکترونی افتاد و در توسعة پروژة مانهاتن که در آن بمب اتم ساخته شد، شرکت کرد. شکنندة اتم اصطلاحاً به یک شتاب دهندة خطی اطلاق می‌شد چون ذرات کوچک‌تر را می‌توانست از طریق شتاب دادن به سرعتی نزدیک به سرعت نور برساند و از این طریف پرتوهای ایکس با انرژی بالا تولید می‌شد که با دقت به عمق بافت‌ها نفوذ می‌کرد بی‌آن‌که به سلول‌های سالم آسیبی برساند و در عین حال سلول‌های سرطانی را از بین می‌برد. یکی از این شتاب‌دهنده‌های خطی اولین بار در سال 1956 در دانشگاه استنفورد در درمان پسربچه‌ای دو ساله که دچار تومور چشم بود به کار رفت. این درمان تومور را از بین برد و دید بچه را حفظ کرد، کاری که در صورت استفاده از روش‌های قدیمی‌تر پرتودرمانی ممکن نمی‌شد.
این پیشرفت‌ها با مهم‌ترین کشف قرن بیستم یعنی کشف ساختار DNA توسط واتسون آمریکایی و کریک انگلیسی در سال 1952 همزمان شده بود. این گام بلند درها را به سوی فهم عمیق‌تر از ژنتیک سرطان گشود و به دانشمندان این فرصت را داد تا در نهایت بتوانند در شکست سرطان کاری صورت دهند.
بین سال‌های 1940 و 1952 اولین داروهای شیمی درمانی به زرادخانة داروهای ضد سرطان اضافه شد. اولین آنها که مورد استفاده قرار گرفت خردل نیتروژن بود، کشفی ناشی از مشاهدة هوشمندانة دانشمندانی که مشغول بررسی یکی از سوانح جنگ جهانی دوم بودند.
در سال 1943، کشتی جان هاروی آمریکا در بندر باری در جنوب ایتالیا توسط یک جنگندة آلمانی غرق شد. این کشتی دارای محموله‌ای سری شامل 2000 بمب خردل بود، ماده‌ای سمی که در جنگ جهانی اول به عنوان سلاح شیمیایی مورد استفاده قرار گرفته بود. این حادثه باعث آزاد شدن ناخواستة این مادة مرگبار شد؛ بیش از 1000 نفر آلوده شدند و بسیاری جان باختند. کالبدگشایی‌ها نشان دادند که سلول‌های لنفوئیدی به وسیلة خردل نابود شده‌اند و از این روی دارو در درمان لنفوم به طرز موفقیت‌آمیزی به کار رفت.
مفاهیم مرتبط به سرطان مثل گسترش آن، علت و پیشگیری در مراحل ابتدایی ولی در حال تکوین سرطان بودند. در سال‌های پایانی دهة 1950 و آغاز 1960 روشن شد که جراحی رادیکال شکست‌هایی را به همراه دارد که نشان می‌داد سرطان پستان ممکن است ساز و کار پخش شدنی را که مد نظر هالستد بود به همراه نداشته باشد.
در سال 1960 تدخین از لحاظ فرهنگی پذیرفته و اولین ادعاهای مبنی بر در نظر گرفتن تدخین به عنوان علت بروز سرطان در 1962 با نگاه‌های تردیدآمیز مواجه شد.
در 1960 هنوز سرطان‌شناسی پزشکی در قالب یک تخصص وجود نداشت و در سال 1973 بود که به عنوان تخصص رسمیت یافت و شیمی درمانی نیز به عنوان ابزار اصلی کاربرد آن در نظر گرفته شد. پیشرفت‌ها یکی پس از دیگری پدید آمدند.
در سال 1965 زمانی که ترکیبی از چند دارو در مقایسه با استفاده از یک داروی منفرد بهبود مشهودی در درمان سرطان نشان داد پیشرفتی عمده حاصل شد.
مطالعه بر روی بیماران مبتلاء به لنفوم هاجکین بین سال‌های 1967 تا 1970 نشان داد که در 80٪ موارد درمان شده با داروی چندترکیبی بهبود حاصل شد. همچنین پیشرفت‌هایی نیز در یافتن روش‌های کشف سرطان به وقوع پیوست.
در سال 1967، گادفری هونسفیلد، یک مهندس برق، در حال قدم زدن در گوشه‌ای از موطن خود در انگلیس جعبه‌ای خالی را دید. او به این تصور رسید که با ایجاد چند برش پیاپی توسط اشعة ایکس از جعبه و بازسازی توسط رایانه می‌توان درون جعبه را دید. هونسفیلد سپس به ساخت نمونه‌ای از دستگاه CT اسکن اقدام کرد که برای اولین بار در 1971 بر روی انسان آزمایش شد. به طور همزمان، پروژة اثبات تشخیص سرطان پستان در سال 1973 نشان داد 85 تا 90٪ موارد بدون نشانة سرطان پستان توسط ماموگرام‌های انجام شده بر روی 283000 زن کشف شده و این همراه کاهشی چشمگیر در میزان مرگ و میر بوده است.
بین سال‌های 1971 و 1976 شیوة جراحی سرطان پستان موفقیت‌آمیز بود و در 1976 افزودن شیمی درمانی پس از جراحی شانس بزرگی برای ادامة زندگی را نوید داد. در سال‌های 1980 ژنتیک با کشف جهش‌ها بر روی ژن‌های پدیدآورندة سرطان و ژن‌های مهار کنندة آن به فهم ما از سرطان کمک کرد.
در 1975 دو استاد بیوشیمی به نام‌ سزار میلشتاین و جورجز کوهلر که در آزمایشگاه خود در دانشگاه کمبریج مشغول کار بودند، پادتن‌های مونوکلونال را، که برای آن جایزة نوبل پزشکی را در 1984 به ارمغان بردند، تولید کردند. پادتن‌های مونوکلونال برای تولید داروهایی با خواص ویژه که در آن زمان و بعدها برای هدف گرفتن صفاتی خاص از سلول‌های سرطانی مورد استفاده قرار گرفتند سکوئنس (سکویی) شدند. این همان چیزی است که ما امروزه بدان درمان هدفمند می‌گوییم. Trastuzuwab، از اولین داروهای این دسته که به طور اختصاصی گیرنده‌های موجود روی سلول‌های سرطان پستان را هدف می‌گرفت، در سال 1991 با نتایجی عالی مورد استفاده قرار گرفت و در سال 1998 تأیید FDA را به دست آورد.
پیشرفت‌ها سرعت گرفتند. در سال 1994 جهش‌های ژن‌های BRCA 1 & 2 مسؤول سرطان پستان در درصد پایینی از بیماران شناخته شد. در ادامه داروهایی با اهداف خاص مولکولی که در سلول‌های سرطانی شناخته شده بودند ساخته شد. در سال 2001، یک بلوک کنندة تیروزین – کیناز به نام ایماتینیب تولید شد و ظهور این دارو پیش‌آگهی بیماران مبتلاء به لوسمی مزمن با منشأ مغز استخوان را تحت تأثیر قرار داد و شانس زنده ماندن آنها را از 20٪ به 85٪ در 10 سال افزایش داد. هم‌اکنون بیش از 15 داروی مشابه مورد تأیید FDA قرار گرفته و 500 داروی دیگر در دست آزمایش‌های بالینی موجودند.
در این برهه بار دیگر سرعت اکتشافات و نوآوری‌ها فزونی گرفت که به دستاوردهای موفقیت‌آمیزی در چندین عرصه منجر شد. در 2010، اپیلیموماب، یک پادتن مونوکلونال که آنتی‌ژن 4 لنفوسیت‌های T سایتوکسیک را هدف می‌گیرد و تنظیم کنندة سیستم ایمنی است، شانس زنده ماندن بیماران مبتلاء به ملانوم متاستاز دهنده را افزایش داد، نتیجه‌ای اساسی که تا آن زمان به دست نیامده بود.
بین سال‌های 2010 و 2013 موفقیت دیگری حاصل شد که در آن ایمونوتراپی باعث بهبود نسبی کودکان مبتلاء به لوسمی که پیشتر به شیمی درمانی سنتی پاسخ نداده بودند، شد. این توفیق چشمگیر از طریق حرکتی انقلابی در مهندسی زیستی حاصل شد. لنفوسیت‌های T گرفته شده از خود بیمار مبتلاء به لوسمی لنفوبلاستیک حاد یا راجعه با تغییر شکل دادن آنها از طریق دستکاری ژنتیکی با گیرندة آنتی‌ژنی تغییر شکل یافتة سنتی ویروسی که متوجه لنفوسیت‌های CD19 است دگرگون می‌شوند. این سلول‌های ایمنی دگرگون شده دوباره به خود بیمار تزریق می‌شوند و نتایجی را که پیشتر به آنها اشاره شد به دنبال دارند. FDA اخیراً این روش را یک روش بنیادی درمانی نامیده است. چنین موفقیتی باعث طرح پیشنهادهایی در مورد کنار گذاشتن کامل شیمی درمانی و به جای آن به کار بردن ایمونوتراپی شده است.
پیشرفت مهم دیگری در سال 2014 گزارش شد. بیمارانی که مبتلاء به سرطان سینة متاستاز دهنده بودند با ترکیب چند داروی هدف‌یاب و نه تک‌دارو، درمان شدند. در این درمان ترکیبی از پرتوزوماب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال مورد تأیید FDA در سال 2012 استفاده شد. این روش شانس زنده ماندن بیماران را به طور متوسط به 5/16 ماه افزایش داد که نتیجه‌ای بی‌سابقه بود. این نتایج استانداردهای تازه‌ای را در درمان خلق کرد و آشکارا نشان داد که کنترل بیماری متاستاز دهندة سرطان پستان دیگر امری ناممکن نیست. پیشرفت‌های کنونی مورد استفاده، جفت پادتن – دارو است که در آن یک داروی شیمی درمانی و یک پادتن ویژگی‌دار به هم ملحق می‌شوند. این نوع ترکیب، خود را به سلول سرطانی می‌چسباند و آن را بدون آسیب رسانیدن یه سلول‌های سالم نابود می‌کند.
در 2015، دولت ایالات متحد آمریکا تحقیقات نانوفناوری را به مبلغ 1.5 میلیارد دلار مورد حمایت قرار داد. نانوفناوری بُعدی است که در آن ماده در سطح اتمی و مولکولی پاسخ متفاوتی به قوانین فیزیک می‌دهد و به سرعت در حال رشد است. در این عرصه به عنوان مثال، ترکیبی که دارو بر آن سوار می‌شود با این هدف که سیستم ایمنی آن را شناسایی نکند، به داخل بدن بیمار فرستاده می‌شود. کاربردهای دیگری مانند ساخت و استفاده از نانوروبات‌ها به منظور رساندن دارو یا ترمیم سلول‌ها، همچنین تولید حسگرهای کوچک که بتوانند سلول‌های سرطانی را به محض ظاهر شدن تشخیص دهند، به آنها بچسبند و نابودشان کنند نیز امکان پذیر است.
باری، تاکنون چه دستاوردهایی داشته‌ایم؟ تا سال 1990 تعداد موارد سرطان پستان و مرگ و میر در حال افزایش بود، از آن به بعد میزان مرگ و میر 34٪ کاهش داشته و این کاهش از سال 2007 سرعت گرفته است. در سال 1975 شانس 5 سال زنده ماندن از سرطان پستان 75٪ بود، تا سال 1990 به 85٪ رسید و در 2006 به 91٪ افزایش یافت. از 2010 به بعد 61٪ از سرطان‌های پستان تشخیص داده شده لوکالیزه هستند و شانس زنده ماندن 5 سال در لوکالیزه رقم باورنکردنی 5/98٪ است.
ما در طول 10 سال اخیر آنقدر آموخته و پیشرفت داشته‌ایم که در طول 100 سال پیش از این نداشتیم و این پیشرفت فزاینده، ولی واقعی بوده است. جان اریکسن، جراح معروف انگلیسی اینطور نوشته است: در اینکه ما در این بخش از کار خود به مرز نهایی رسیده‌ایم بحثی نیست.
او این پیش‌بینی اشتباه را در سال 1873 انجام داد.
اکنون این بیماری ناخوشایند در حال تبدیل شدن به مسأله‌ای شناخته شده با راه‌حل‌های خاص خود است. این راه‌حل‌ها محصول رمزگشایی مولکولی، زیست‌شناسی و مهندسی بافت، درمان‌های مولکولی، ایمونوتراپی، درمان ترکیبی، داروهای جدید و چشم‌اندازهای نانوفناوری هستند. پس ما فرصت‌هایی برای کشف بهتر و زودتر، شانس بیشتر برای پیشگیری و درمان را در اختیار داریم. بنابراین دیگر این موضوع که «اگر بتوانیم سرطان پستان درمان کنیم» مطرح نیست. سؤال این است: کی؟
این چکیده‌ای از تکوین و پیشرفت‌های مشهود در درمان سرطان پستان بود.

Source:
Can we cure breast cancer?
Roberto E. Kusminsky, M.D., M.P.H., F.A.C.S.*
Department of Surgery, West Virginia University,
Charleston Division, Charleston, WV, USA
The American Journal of Surgery, Vol 210, No 4, October 2015

References
1. Obituary: E. H. Grubbe, M.D., F.A.C.P. BMJ 1960; 2: 609.
2. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976; 294:405–10.
3. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015; 372:724–34.
4. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014; 371:1507–17.
5. SEER Stat Fact Sheets: Breast Cancer. Available at: http://seer.cancer. gov/statfacts/html/breast.html. Accessed March 4, 2015.